Doença Inflamatória Intestinal e Gestação

As doenças inflamatórias intestinais (DII) manifestam-se predominantemente entre a 2ª e 4ª décadas, coincidindo com o período reprodutivo da mulher. Cerca de 25% das mulheres com DII engravidam após o diagnóstico (A1). Desta forma, gastroenterologistas e obstetras confrontam-se, freqüentemente, com gestantes portadoras de doença de Crohn (DC) ou retocolite ulcerativa (RCUI).

A influência das DII sobre a fertilidade e gestação, desta sobre as DII, da terapia medicamentosa sobre a embriogênese e a amamentação são questões comuns do interesse de especialistas e de pacientes. Em décadas passadas, o desconhecimento acerca das interações entre as DII e o ciclo gravídico-puerperal desestimulava a gestação neste grupo de pacientes (B1). Apresenta-se, neste artigo, uma revisão dos principais aspectos clínicos envolvendo as DII e a gravidez.

I – Fertilidade

A influência das DII sobre a fertilidade feminina ainda é controversa. Muitos estudos apontam uma diminuição da fertilidade neste grupo de pacientes, principalmente na DC (A14, B2, B3). Mayberry e cols., em 1986, compararam 224 portadoras de DC casadas com grupo controle constituído por 208 mulheres casadas sem DC. As pacientes com DC tinham em média cinco anos de diagnóstico. O perfil obstétrico antes do diagnóstico era semelhante entre os grupos. Após o diagnóstico, a despeito da menor pratica de contracepção realizada pelas pacientes, houve diminuição significativa no número de nascimentos pacientes com DC em comparação ao grupo controle.(D)

Na DC ileocecal, o envolvimento da tuba uterina e do ovário direitos resultante do processo inflamatório do íleo terminal poderia levar à diminuição da fertilidade (C27). A alta prevalência de fístulas e abscessos anorretais e retovaginais na DC poderia resultar em dispareunia e diminuição da libido. Febre, dor abdominal, diarréia e má nutrição resultantes de DC em atividade poderiam contribuir para subfertilidade. (C8)

No entanto, grande parte dos trabalhos que mostram uma redução da fertilidade em pacientes com DII falha ao não levar em conta o desejo de engravidar. Baird e cols. (C9), em 1990, comparou 177 pacientes de DC e 84 com RCUI com grupo controle formado por 216 mulheres. As pacientes com DII que tiveram a primeira gestação após o diagnóstico tiveram menos gestações em relação ao grupo controle. Porém, quando a primeira gestação ocorreu antes do aparecimento dos sintomas, não houve diferença entre os três grupos. Como resultado, sugere-se que o desejo das pacientes e não alterações secundárias à RCUI ou DC tenham maior influência no número de gestações. Hudson e cols., (E), em 1997, estudaram 232 pacientes com RCUI e 177 com DC, comparando-as com 766 mulheres da mesma região, constando em seu questionário detalhes sobre a menstruação, o uso de contraceptivos e o desejo de engravidar. Observou que a infertilidade involuntária entre as portadoras de DC (14%), RCUI (15%) e o grupo controle (14%) foi semelhante. Neste estudo, cerca de 40% das pacientes com infertilidade involuntária conseguiram engravidar. No que se refere à resolução da infertilidade, esta foi menor nas doentes submetidas a tratamento cirúrgico da RCUI, dentre as quais somente 16% resolveram a causa da infertilidade. Neste grupo, a formação de aderências pélvicas bilaterais após a retocolectomia com anastomose íleo-anal com reservatório ileal foi identificada como causa da infertilidade.

A terapia medicamentosa não tem nenhum efeito sobre a fertilidade feminina. Em homens, no entaanto, a sulfasalazina pode levar a oligoespermia e alterações da forma e da motilidade dos espermatozóides, causando redução da fertilidade (B7, B8). Essas alterações são porém reversíveis com a interrupção do tratamento. Homens submetidos a cirurgias pélvicas para tratamento de DII podem sofrer de disfunção erétil e ejaculação retrógrada, levando a infertilidade.(A17)

II – Influência das DII sobre a gestação

Em pacientes com DII em remissão ou pouco ativa, o ciclo gravídico parece não sofrer alterações. (E, E8, B, A22) Até 90% das gestantes portadoras de RCUI em remissão completam a gestação sem intercorrências. (B10) Complicações maternas e fetais estão associadas à atividade da doença.

A taxa de abortos espontâneos em pacientes oligossintomáticos é semelhante à observada na população geral. (E, A) Contudo, o abortamento mostrou-se mais freqüente em mulheres com doença ativa, quando comparadas com pacientes em remissão. (E4, E5, E15). O risco de óbito fetal comporta-se da mesma forma, sendo observado em até 60% das gestantes com colite de Crohn e RCUI fulminantes com indicação cirúrgica e em 20 a 40% das pacientes com RCUI grave. (A9, A23, A24, A25)

Kornfeld e cols., em 1997, analisaram 756 gestantes portadoras de DII entre 239.773 gestações ocorridas na Suécia entre 1991 e 1992. Observou um risco aumentado para prematuridade ( gestação ? 32 semanas e entre 33 e 36 semanas) e uma maior incidência de baixo peso ao nascer, sendo excluídos fatores confusionais como idade, paridade e fumo. (F) Porém, este estudo falha em não distingüir entre pacientes com DC e RCUI e ao não identificar as gestantes com doença ativa e em remissão. Outros estudos apontam um risco de 2 a 3 vezes maior para prematuridade em doentes com DII em atividade, mesmo quando a gestação ocorreu antes do aparecimento dos sintomas intestinais, sugerindo que fatores etiológicos possam ser comuns a ambas entidades. (A13, A25, A26, A28, F) A toxemia gravídica e anormalidades genéticas não foram encontradas com maior freqüência em nenhum estudo.(A,A1,A14)

Nas gestantes com DII, observa-se maior ocorrência de partos cesarianos, mesmo quando outros fatores adversos como prematuridade, baixo peso ao nascimento ou feto pequeno para idade gestacional são excluídos. (F) No estudo de Kornfeld e cols., dentre as 756 gestações em portadoras de DII, 115 tiveram a resolução do trabalho de parto pela via alta. A presença de bolsa ileal, que poderia aumentar a freqüência de cesarianas, não foi significativa neste estudo. A elevada concentração de prostaglandinas e distúrbios nos mecanismo neurológicos da musculatura lisa, encontrados em estudos experimentais, foram hipóteses levantadas como responsáveis pelo excessivo número de partos cesarianos. (F) Sabemos que a DC ano-reto-perineal é indicação de parto por via alta a fim de se evitar a formação de abcesso ou fístula na episiotomia.(C) Brandt e cols., em 1995, avaliaram 80 gestantes portadoras de DII sem antecedentes de doença perineal. Após parto vaginal, 18% delas iniciaram sintomas orificiais após o parto vaginal. (G) Ilnyckyj e cols., em 1999, estudaram 54 pacientes com DII submetidas a parto vaginal. Trinta e nove (72%) pacientes não exibiam acometimento ano-reto-perineal e 15 (28%) o tinham antes do parto. Do grupo com 39 pacientes, somente uma (3%) desenvolveu uma fístula retovaginal em um seguimento de dois anos. Das 15 pacientes com acometimento perineal, 11 apresentavam-se inativas, permanecendo sem sintomas no seguimento após o parto, e quatro pacientes tinham lesões perineais, referindo todas piora do quadro após o parto vaginal. (H) Neste mesmo estudo, não se observou diferenças estatisticamente significativas para a ocorrência de lacerações perineais e realização de episiotomia entre os grupos. (H) Já, a presença de RCUI parece não contraindicar a resolução do trabalho pela vagina. (C) Nessas pacientes, a ocorrência de lesão esfinctérica durante o parto vaginal pode levar a contraindicação da confecção da bolsa ileal devido ao prejuízo sobre a continência. Nessa situação, a ileostomia terminal definitiva ou continente passa a ser a única alternativa após a realização da retocolectomia.

IV – Influência da gravidez sobre as DII

Geralmente, as mulheres sem atividade da doença intestinal permanecem em remissão após a concepção, apresentando a mesma chance de recorrência do que a população não-gestante. Já as pacientes com atividade da DII mais freqüentemente continuam apresentando os sintomas durante a gestação. (B, C)

No entanto, a gestação pode influenciar a atividade da DII. O início dos sintomas após a gravidez e fatores psicológicos relacionados com a gestação podem alterar o curso da doença.

Diversos estudos mostram que cerca de dois terços das pacientes com RCUI inativa permanecem assintomáticas durante a gravidez. (C45, C69). Em uma revisão de mais de 500 gestantes com RCUI em remissão no momento da concepção, Miller e cols. observaram recorrência da doença em 34% das mulheres durante a gestação e o puerpério, incidência semelhante à encontrada em população controle constituída por mulheres que não engravidaram ?. (B31) A maior parte das crises ocorrem no primeiro trimestre. (C51, B) As pacientes com RCUI em atividade após a concepção, geralmente, continuam com a doença intestinal ativa e cerca de 50% relatam piora dos sintomas no decorrer da gravidez. (B, C) Ocasionalmente, a gestação pode induzir a melhora e até mesmo a remissão dos sintomas em pacientes com RCUI, fenômeno observado também mais freqüentemente no primeiro trimestre do ciclo gravídico. (B) Por outro lado, o diagnóstico de RCUI após a concepção costuma ser acompanhado de pior prognóstico, com maior ocorrência de formas graves e fulminantes. (B, C22)

A DC comporta-se de forma semelhante à RCUI. Cerca de 25% das pacientes sem sintomas antes da concepção apresentam atividade durante a gestação e puerpério em conformidade com a população não gestante (OBSERVADA APÓS O MESMO INTERVALO DE TEMPO???? COMO FOI FEITA ESSA COMPARAÇÃO? NÃO ENTENDI). O reaparecimento dos sintomas é mais freqüente no primeiro trimestre e após o parto, período no qual 15% das recidivas ocorrem.(B5) Raramente, a doença melhora durante a gestação, dois terços das pacientes com doença em atividade mantém ou pioram os sintomas durante a gravidez. O aparecimento da DC após a gestação é raro.(B)

Fatores psicológicos parecem contribuir para a reativação da doença após a gestação. Levy e cols. compararam gestantes com DII que planejaram a gravidez com pacientes que não planejaram. Observou apenas 12% de recaídas no primeiro grupo contra 38% no segundo grupo, sugerindo que o desejo pela gravidez represente importante fator de proteção contra reativação da DII em gestantes (B34)

V – Influência da terapia medicamentosa sobre a mãe e o feto

A falta de estudos controlados para o manejo da DII em gestantes leva a necessidade de um planejamento terapêutico individualizado. Para tanto, deve-se levar em conta a atividade da doença e os efeitos colaterais da medicação para o feto. Em pacientes em remissão sem a utilização de medicação, a DII não terá nenhuma influência sobre o ciclo gravídico-puerperal. Por outro lado, em pacientes gravemente afetadas pela doença intestinal, a gravidez deve ser desestimulada, tendo em vista as possíveis repercussões da doença e do tratamento sobre o feto. Cabe, portanto, a discussão do planejamento familiar às pacientes sem atividade da doença ou com poucos sintomas que se encontram em terapia de manutenção.

A sulfasalazina é um composto formado pela ligação do ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) com a sulfapiridina. O 5-ASA, componente ativo, é absorvido no intestino delgado, utilizando-se da sulfapiridina como carregador para atingir o colón, onde o composto é clivado pela flora bacteriana. A sulfapiridina é absorvida, sendo responsável pelos efeitos colaterais observados, principalmente a febre, cefaléia, rash cutâneo e raramente hepatite, doença de Steven-Johnsons, pneumonite intersticial, nefrite e agranulocitose. Em gestantes e lactantes, a utilização de sulfassalazina mostrou-se segura em diversos estudos, não tendo sido observadas anomalias fetais, prematuridade ou baixo peso ao nascer.(C7, C39, C48) No entanto, deficiência de folato pode ser encontrada, tornando-se a sua reposição necessária em gestantes. (A29) A hiperbilirrubinemia pode ser observada nos recém-nascidos de mães em uso de sulfasalazina. A pequena absorção da droga torna sem importância clínica a elevação da bilirrubina sérica.(B)

O uso do 5-ASA (mesalazina) também se mostrou seguro durante a gestação e a amamentação. Habal e cols. acompanharam 18 gestações de pacientes em uso de 5-ASA não tendo sido constatado nenhum caso malformações fetais, prematuridade ou atraso do desenvolvimento neuropsicomotor após seguimento entre 1 e 6,5 anos. (C32) Efeitos colaterais como febre, pneumonite intersticial, miocardite, nefrite intersticial, pancreatite, erupção cutânea, elevação de transaminases, trombocitopenia e neutropênia são raros e apresentam-se com a mesma incidência em pacientes não-gestantes com DII. (C) No entanto, um relato de insuficiência renal em recém-nascido após terapia continuada com 4 g/dia de mesalasina estimulou diversos autores a limitar a dose a 2g/dia de mesalasina em gestantes. (A53, A54, A55) A utilização de 5-ASA tópico na forma de enemas e supositórios não traz risco à gravidez.(C11)

A corticoterapia é indicada na DII moderada ou grave objetivando induzir rápida e eficaz remissão da atividade da doença. Os corticosteróides atravessam a barreira placentária. No entanto, são rapidamente metabolizados em componentes inativos e a concentração fetal sérica é cerca de 10% da concentração materna, não havendo evidências de supressão adrenocortical.(A58, A59) Mogadam e cols. estudaram 287 grávidas com DII em uso de corticóide, constatando-se uma menor incidência de complicação fetal frente a uma população controle (QUE TIPO DE POPULAÇÃO CONTROLE?).(C48) Por outro lado, a atividade da doença, como já dissemos, durante a gestação pode levar a complicações fetais como prematuridade e baixo peso ao nascer. Assim, os corticosteróides para controle de atividade inflamatória em gestantes com DII moderada ou grave devem ser utilizados uma vez que o risco fetal da DII em atividade é maior que o potencial risco da utilização da droga. Durante a lactação, doses de 5 a 25% da concentração sérica materna de corticóide é transferida ao leite materno, no entanto, sem trazer repercussão clínica ao lactente. (A60, A61).

A imunossupressão com azatioprina e 6-mercaptopurina encontra-se estabelecida para o tratamento tanto da doença de Crohn como da retocolite ulcerativa refratária ao tratamento com corticosteróide ou corticodependente. (C54). Sua utilização em gestantes não está estabelecida. Em estudos experimentais, a azatioprina e a 6-mercaptopurina atravessam a barreira placentária e estão associadas a malformações e baixo peso ao nascimento. (C, B) Poucas publicações sobre o uso da azatioprina em gestantes com DII são encontradas, restando na literatura a experiência de sua utilização em gestantes com transplante renal. Annenti e cols., após acompanhar 500 gestantes transplantadas renais e em uso de azatioprina, considerou sua utilização segura durante a gestação. Segundo outro autor, o uso de azatioprina durante a gestação esteve associada a partos prematuros e retardo de crescimento. (A62) Francella e cols. revisaram 155 gestantes que fizeram uso de 6-mercaptopurina. Anormalidades congênitas foram encontradas em 4% das pacientes que interromperam o uso de 6-mercaptopurina antes da concepção, em 2% das pacientes que fizeram uso da medicação após a gestação e em 2% para as que fizeram uso durante a gravidez.(C28) A utilização de 6-mercaptopurina em pais com DII foi estudada por Rajapakse e cols.(H) Foram entrevistados pais que fizeram uso de 6-mercaptopurina,comparando-os com um grupo semelhante que não fez uso da medicação. O grupo que utilizou a droga foi subdividido ainda em dois: homens que tomaram 6-mercaptopurina até pelo menos 3 meses da concepção e pais que interromperam o uso três meses antes da gravidez. No primeiro grupo, foi encontrada uma maior incidência de abortos espontâneos e malformações quando comparado com o segundo grupo ou com o grupo controle. Os dados obtidos pelos estudos não permitem concluir pela utilização segura da terapia imunossupressora com azatioprina/6-mercaptopurina das DII durante a gestação, devendo-se durante o planejamento familiar descontinuar o uso da medicação, em homens e mulheres, por pelo menos três meses antes da concepção.

A ciclosporina é droga imunossupressora com principal indicação na terapia da colite aguda grave refratária ao tratamento incical por antibioticoterapia e corticoterapia. Os efeitos colaterais comumente associados a terapia com ciclosporina são a hipertensão arterial, colorretaltoxicidade e principalmente a nefrotoxicidade. Como resultado, o uso prolongado da ciclosporina deve ser evitado durante a gestação. Alguns autores atribuem à colectomia de urgência em pacientes com colite aguda grave a possibilidade de causar prejuízos ao feto. Nessa situação advogam o emprego da ciclosporina. Marion e cols. publicaram relato de 4 pacientes (de um total de 5) com DII grave que fizeram uso de ciclosporina endovenosa e completaram a gestação, não sendo observadas malformações congênitas nem toxicidade renal. (C46). Há que se observar que provavelmente, prejuízoz ao feto em gestante com DII grave são provenientes da atividade da doença e que o papel da ciclosporina na prevenção de recidiva da colite grave durante a gestação não está determinado.

O metotrexate é um antagonista do ácido fólico e é eficaz em alguns pacientes com doença de Crohn com má resposta à terapia imunossupressora com 6-mercaptopurina. No entanto, é uma droga teratogênica e pode induzir o abortamento quando utilizada no primeiro trimestre, sendo contra-indicado seu uso durante a gestação.(A70,A71) A amamentação também é contra-indicada durante o uso de methotrexate.(A61).

O metronidazol, antibiótico anaerobicida e de papel imunomodulador associado ao seu uso prolongado é eficaz como manutenção em pacientes com retocolite ulcerativa e no tratamento da DC ano-reto-perineal. (A72,A73) Seu uso durante a gravidez não foi associado a complicações, sendo considerado uma droga segura.(A74).

VI – Avaliação da DII durante a gestação

A avaliação da DII durante o ciclo gravídico não difere da avaliação proposta para pacientes não gestantes. Não há contra-indicações para realização de sigmoidoscopia flexível, endoscopia digestiva alta ou biópsia endoscópica.(C8,C20) Existem evidências limitadas quanto ao emprego da colonoscopia, parecendo ser segura sua utilização em gestantes com mais de 24 semanas.(B) No entanto, este procedimento deve ser reservado a situações em que possam alterar significativamente o tratamento.(C19)

A radiografia abdominal deve ser evitada em gestantes. Porém, exposições menores que 24 rads não estão associadas a mal formações ou carcinogênese nos primeiros anos de vida, sendo seguras quando realizadas no terceiro trimestre.(C15) A radiografia simples de abdome não deve ser postergada na suspeita de megacólon tóxico ou oclusão intestinal, situações em que o atraso no diagnóstico e no tratamento leva a mau prognóstico materno-fetal. A tomografia computadorizada de abdome deve ser empregada frente à suspeita de coleções intracavitárias na DC com uma exposição à radiação menor que à dos exames baritados.(C)

VII – Influência dos procedimentos cirúrgicos para o tratamento da DII na gestação

Os procedimentos cirúrgicos eletivos realizados para o tratamento das DII parecem ser bem tolerados durante a gestação. A análise de 20 pacientes submetidas a protocolectomia total e anastomose íleo-anal com bolsa ileal mostrou que a gravidez e o parto são seguros APÓS ESSA OPERAÇÃO, NÃO É?. Nessa casuística, não houve influência das operações prévias sobre a via de parto(C52). Em oposição a essse dados, no entanto, entendemos que a continência anal é sempre limítrofe nos pacientes com bolsa ileal e tem papel fundamental na manutenção dos bons resultados funcionais após essa operação. Colocar o aparelho esfinctérico sob risco de lesão durante o parto vaginal não nos parece adequado. Acreitamos na indicação da via alta em gestantes com bolsa ileal.

As indicações de cirurgia de urgência em gestantes com DII são as mesmas das pacientes não gestantes e incluem sangramento maciço, perfuração intestinal e megacólon tóxico. Sabemos que as intervenções cirúrgicas na urgência estão, via de regra, associadas a alta mortalidade materno-fetal. Em pacientes com colite ulcerativa, a colectomia em megacólon tóxico é acompanhada de uma mortalidade fetal de aproximadamente 60%.(A)

VIII – Resumo

As evidências ideais sobre o adequado manejo das gestantes com DII ainda não são conhecidas. No entanto, muito poder ser feito com os objetivos de tornar segura a gestação de pacientes com DII bem como garantir a saúde dos recém-nascidos antes e após a concepção.

Com relação à fertilidade, parece certo concluir que a atividade da doença e a história de operação parecem influir negativamente principalmente na mulher com DII.

Analogamente, durante a gestação, complicações maternas e fetais estão associadas à atividade da doença daí o importante papel do planejamento familiar e do tratamento adequado das mulheres com DII oferecendo a estas, quando possível, a oportunidade de cura da retocolite ou paliação duradoura da DXC por meio de tratamento cirúrgico antes da gestação.

Os pilares do tratamento medicamentoso das DII, pode-se dizer, são formados pelos aminossalicilatos e corticosteróides. Uma vez indicados, poucos efeitos adversos parecem ter sido verificados sobre a saúde da mãe ou feto comprovando a segurança da terapia medicamentosa das DII durante o ciclo gravídico-puerperal. O mesmo não pode ser observado com a terapia imunossupressora cujas evidências de efeitos deletérios sobre o feto são abundantes.

No que se refere aos procedimentos diagnósticos das DII, uma vez que sua atividade mais freqüentemente permanece estável durante a gestação, esses devem ser realizados com critério. A colonoscopia não deve ser indicada em gestantes com DII, a não ser frente à suspeita de neoplasia. A investigação armada das gestantes com colite grave no entanto não deve poupar nenhum método. O cirurgião e o obstetra envolvidos no tratamento dessas mulheres devem estar cientes de que a mortalidade materna e fetal estão elevadas por força da doença e que o atraso no diagnóstico de complicações não deve prejudicar seu manejo agressivo.

Operações de urgência em gestantes com DII objetivam primordialmente salvar vidas. Novamente, as operações que estão indicadas no tratamento da perfuração, hemorragia e megacólon tóxico devem estar indicadas exatamente na forma com que são conduzidas em mulheres não-gestantes. Representam a melhor chance de sobrevida para a gestante.